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日本的研究人员已经确定了多种有希望的新药候选药物,用于治疗抗生素耐药性感染,包括超级病菌MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))。该团队开发了一项新技术,以提高天然化学品的抗感染潜力并快速进行测试。

在实验室测试中,研究人员制造的三种合成分子在杀灭细菌方面比其天然前体有效四倍,后者本身已经比目前用于对抗MRSA万古霉素的药物强一个数量级。

研究人员首先从日本西南部冲绳岛亚热带岛屿采集的土壤样品中发现了有希望的新天然抗生素。与目前可用的抗生素类别相比,称为lysocin E的抗生素具有杀死细菌的独特机制。甚至MRSA对它也毫无防御能力。

Lysocin E具有复杂的化学结构,类似于手鼓:一个带有12个短侧链的大环。形成这些链的蛋白质构建块(称为氨基酸)各自有助于整个分子的整体功能。将天然存在的氨基酸交换为不同的氨基酸可以增强抗生素的功能。

“我们试图找到自然选择尚未做出的改进,”Itoh说。

研究人员专注于四个侧链,并测试了七种不同的氨基酸如何增强lysocin E的抗菌活性。四种侧链和七种氨基酸的所有可能组合意味着研究人员需要构建2,401种不同的合成形式的修饰的lysocin E.

研究人员同时构建了所有2,401个修饰的lysocin E,一次一个氨基酸在微小的珠子上。每次研究人员到达分子的一部分时,珠子被分成七个部分,在那里他们想要改变侧链中的氨基酸。然后重新组合所有珠子,直到研究人员到达下一个氨基酸变异的位置。

该技术被称为单珠一化合物库策略或分裂混合合成。“之前很少有研究人员这样做,因为许多天然存在的分子具有相对较大和复杂的结构。这使得它们难以合成构建,”Itoh解释道。

一旦所有2,401个修饰的lysocin E被构建,研究人员测试他们是否保留了自然版本杀死细菌的独特方法。研究人员随后从珠子中去除了分子,并确定了它们的化学结构。

在最后一轮测试中仅选择了22个经过修饰的lysocin E来测量它们在杀死微型试管中的六种常见细菌方面的效果。其中,11种经修饰的lysocin E显示出与原始lysocin E相当或更好的抗菌活性。

研究人员将研究三种最有效的修饰的赖氨酸E-由极少量有效杀灭细菌的药物定义 - 以验证它们在非人类动物模型中治疗感染的有效性,并了解它们如何在如此低剂量下杀死细菌的详细机制。

“可能,我们的方法可用于寻找基于有前途的小蛋白质天然产物的其他候选药物,包括用于抗癌或抗病毒,”Itoh说。

研究人员相信,他们的合成增强天然产物的方法可以提高早期药物发现的速度,并有助于最大限度地发挥天然复杂分子的潜力。

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